Lactoferrine

Beschrijving

Lactoferrine is een ijzerbindend glycoproteïne (van de transferrine-familie) dat in het menselijk lichaam wordt gesynthetiseerd door neutrofiele granulocyten (witte bloedcellen) en slijmvliesepitheel. De naam lactoferrine verwijst naar de bron waarin lactoferrine voor het eerst is aangetoond (koemelk) en het vermogen van lactoferrine om vrije ijzerionen krachtig te binden over een brede range van pH-waarden.

Werking

Van nature is lactoferrine in een hoge concentratie aanwezig in (humaan) colostrum (7 g/l) en moedermelk (1-2 g/l) en in een lage concentratie in (exocriene) secreties zoals traanvocht, speeksel, gal, pancreassap, urine, zaadvloeistof, vaginaal slijm en slijm in neusholte, luchtwegen en maagdarmkanaal [1-3]. Het glycoproteïne is een waardevolle component van de (aangeboren, niet-specifieke) eerstelijns verdediging tegen pathogene micro-organismen die het lichaam via de slijmvliezen proberen binnen te dringen. Daarbij heeft lactoferrine de taak het ontstekingsproces te limiteren, weefselschade te beperken en systemische ontsteking te voorkomen [1,3,5,6]. Het multifunctionele eiwit heeft onder meer antimicrobiële, afweerversterkende, immunomodulerende, ontstekingsremmende, antioxidatieve en slijmvliesversterkende eigenschappen en reguleert de opname en het transport van ijzer. De krachtige antimicrobiële activiteit van lactoferrine tegen een groot aantal bacteriën, virussen, gisten, schimmels en parasieten is goed gedocumenteerd [1,3,5,7-10].

  
Suppletie met (apo)lactoferrine
Normaliter krijgt de mens alleen in de periode na de geboorte significante hoeveelheden (apo)lactoferrine binnen met de borstvoeding. Tot 15% van de moedermelk bestaat uit lactoferrine (koemelk bevat maar 0,2 gram lactoferrine per liter) [4]. Wei-eiwitisolaat bevat circa 0,5 % lactoferrine. De laatste jaren is het mogelijk om hooggedoseerde supplementen met lactoferrine (uit koemelk) te gebruiken als aanvulling op het door het lichaam zelf geproduceerde lactoferrine. 

  
Lactoferrine is tamelijk goed bestand tegen proteolytische afbraak. Een deel van de lactoferrine wordt na orale inname door proteasen in maag en dunne darm afgebroken tot peptiden zoals lactoferricine en lactoferrampine. Deze peptiden hebben een zo mogelijk nog krachtiger antimicrobiële activiteit dan lactoferrine zelf [1-3].

  
Biologische effecten en werkingsmechanisme
Lactoferrine (inclusief de metabolieten lactoferricine en lactoferrampine) heeft een krachtige bacteriostatische en bactericide activiteit tegen gramnegatieve en grampositieve bacteriën (waaronder Helicobacter sp., Staphylococcus sp., Streptococcus sp., Escherichia coli, Salmonella sp., Shigella dysenteriae, Listeria monocytogenes, Bacillus sp., Clostridium sp., Legionella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter sp., Micrococcus sp., Vibrio sp., Shigella, Proteus vulgaris) [1,2,4,9]. Dit is veelvuldig aangetoond in in-vitro en in-vivo studies. Lactoferrine is ook werkzaam tegen antibioticaresistente bacteriën [1,6].
De bacteriostatische activiteit van lactoferrine is het gevolg van het wegvangen van ijzerdeeltjes (Fe3+) uit de omgeving, waardoor bacteriën sterk worden geremd in hun groei en de expressie van virulente factoren [1,2,4,5,10]. De bactericide activiteit wordt toegeschreven aan de directe interactie van lactoferrine met de buitenkant van de bacterie. In 1988 constateerden onderzoekers dat lactoferrine de buitenste membraan van gramnegatieve bacteriën ernstig beschadigt door te binden aan lipopolysaccharide (LPS), met cellysis tot gevolg [1,4,5,10] Door het beschadigen van de bacteriele membraan verhoogt lactoferrine de effectiviteit van natuurlijke antibacteriële stoffen zoals lysozyme en farmaceutische antibiotica zoals rifampicine [1,10]. Tevens heeft lactoferrine het vermogen om de aanhechting van bacteriën aan gastheercellen te voorkomen [1,2]. Vooral bij chronische infecties hebben bacteriën de neiging een biofilm te vormen (een georganiseerde, sterk klevende laag bacteriën op een slijmvliesoppervlak) waardoor ze heel lastig te bestrijden zijn. Patiënten met cystische fibrose krijgen bijvoorbeeld te maken met biofilms van Pseudomonas aeruginosa bacteriën. Lactoferrine remt (door het wegvangen van ijzer) de vorming van biofilms van P. aeruginosa in een veel lagere concentratie dan welke nodig is om de bacteriën in hun groei te remmen of te doden [2,10].
In dieronderzoek is de werkzaamheid van lactoferrine aangetoond bij een maaginfectie met Helicobacter pylori, systemische infectie met Staphylococcus aureus en urineweginfectie met Escherichia coli [3]. In humane studies is geconstateerd dat lactoferrine kolonisatie van de maagwand door Helicobacter pylori remt; tevens verhoogt lactoferrine (200 mg per dag) de effectiviteit van de triple therapie (twee antibiotica en een maagzuurremmer) [8,10-13] De triple therapie was bij 71 tot 77% van de proefpersonen effectief in het verjagen van de helicobacterbacterie, met lactoferrine erbij steeg de effectiviteit van de eradicatietherapie tot 100% [13].

  
Antivirale activiteit
Lactoferrine heeft een krachtige antivirale activiteit tegen een groot aantal RNA- en DNA-virussen die mens en dier besmetten (onder meer het rotavirus, herpesvirus (type 1 en 2), hepatitisvirus (type B, C en G), influenzavirus, HIV, hantavirus, poliovirus, adenovirus, enterovirus, humaan cytomegalovirus en humaan respiratoir syncytial (RS) virus) [1,2,9,10]. Verschillende werkingsmechanismen spelen hierbij een rol [1,10]:

  • Lactoferrine kan voorkomen dat een virus contact maakt en de lichaamscel binnendringt door te binden aan viruseiwitten of receptoren op de gastheercel zoals heparansulfaat (aangetoond bij het poliovirus type 1, herpes simplex type I en II, cytomegalovirus).
  • Lactoferrine remt de virusreplicatie in de gastheercel (aangetoond bij het hepatitis C virus, HIV en rotavirus). 
  

In dieronderzoek had lactoferrine (orale toediening) een gunstig effect op het verloop van een virale huidinfectie (herpesvirus) en longontsteking (influenzavirus) [3]. In humaan onderzoek is de werkzaamheid van lactoferrine onder meer aangetoond bij gastroenteritis (rotavirus) en chronische hepatitis C [1,4,8,14,15]. 
Lactoferrine heeft een synergetische antivirale activiteit in combinatie met zidovudine (tegen HIV-1), cidofovir (tegen het cytomegalovirus), acyclovir (tegen herpes simplex type 1 en 2) en interferon en ribavirin (tegen hepatitis C virus) [1,10,16].

  
Antimycotische en antiparasitaire activiteit 
Lactoferrine bedreigt naast bacteriën en virussen ook gisten, schimmels (waaronder Candida sp., Aspergillus fumigatus, Trichophyton) en parasieten (Pneumocystis carinii, Entamoeba histolytica, Plasmodium sp., Giardia, Toxoplasma gondii) in hun voortbestaan [6,8-10,17] Lactoferrine gaat bij schimmels vermoedelijk op dezelfde manier te werk als bij bacteriën: door de vermeerdering te remmen door ijzerdeeltjes weg te vangen en/of cellysis te veroorzaken door destabilisatie van de celmembraan [1,10]. De antiparasitaire activiteit is vergelijkbaar met de antivirale activiteit. Het vermoeden bestaat dat lactoferrine de hechting van bepaalde parasieten aan gastheercellen remt; daarnaast is aangetoond dat lactoferrine de vermeerdering van intracellulaire parasieten zoals Toxoplasma gondii in gastheercellen remt. Lactoferrine heeft een additieve of synergetische activiteit naast reguliere antimycotische medicijnen (clotrimazol, fluconazol) en antiparasitaire medicijnen [1,10].

  
Versterking immuunsysteem en immunomodulatie
Naast de directe antimicrobiële activiteit stimuleert lactoferrine het afweersysteem van de gastheer [2,10]. Lactoferrine moduleert na orale inname zowel (ter plekke) de intestinale immuunrespons als (indirect) de systemische immuunrespons (door het migreren van immuuncellen en de verplaatsing van cytokines via de bloedcirculatie) [1,3,5]. In de dunne darm bindt lactoferrine aan receptoren op epitheelcellen en immuuncellen in de darmwand zoals dendritische cellen en lymfocyten. Lactoferrine wordt in de cellen opgenomen en/of activeert de transcriptie van bepaalde genen. Lactoferrine [1-5,8,18,19]:

  • activeert NK (natural killer) cellen en LAK (lymphokine-activated killer) cellen;
  • stimuleert de activiteit van neutrofiele granulocyten;
  • verhoogt de macrofaag cytotoxiciteit;
  • reguleert de productie van cytokines (stimuleert de productie van IL-18, IL-12, IL-4 en/of IL-10 en remt de productie van IL-1bèta, IL-2 en/of IL-6);
  • versterkt het mucosale immuunsysteem;
  • stimuleert CSF (colony-stimulating factor) en de vorming en differentiatie van witte bloedcellen (myelopoiese);
  • bevordert de differentiatie en activiteit van B-lymfocyten, T-helper cellen, T-lymfocyten en dendritische cellen.
  

In humane studies is bewezen dat een relatief lage dosis lactoferrine (40, 100 of 200 mg/dag) ook bij gezonde proefpersonen een significant immunomodulerend effect heeft en onder meer leidt tot T-cel activatie en regulering van de productie van TNF-alfa en IL-6 door perifere mononucleaire bloedcellen [5,8]. Lactoferrine stimuleert de afweer tegen infecties, bevordert een gezonde immuunbalans en houdt ontstekingen onder controle. De ontstekingsremmende, antioxidatieve en immunomodulerende activiteit van lactoferrine draagt ertoe bij dat een (acute) infectieziekte niet uit de hand loopt. Uit dieronderzoek is gebleken dat lactoferrine beschermt tegen chemisch geïnduceerde inflammatoire darmziekte en reumatoïde artritis; humane klinische studies zijn nodig om vast te stellen of suppletie met lactoferrine zinvol is bij chronische ontstekingsziekten [2,5].

  
Anti-allergische activiteit
Daarnaast zijn er aanwijzingen dat lactoferrine allergische reacties remt, mede door het wegvangen van ijzer en het remmen van de expressie van ontstekingsmediatoren zoals TNF-alfa, IL-1bèta, IL-6 en IL-8 [1,7]. In een diermodel voor astma remde (ingeademde) lactoferrine een door pollen opgewekte allergische reactie met significante vermindering van oxidatieve stress in bronchiale epitheelcellen en afname van de hoeveelheid ontstekingscellen (eosinofiele granulocyten) en slijmvormende cellen in luchtwegen en neusholte [7]. Suppletie met lactoferrine beïnvloedde 24 uur na blootstelling aan het allergeen nog steeds de ontstekingsreactie; het effect van suppletie was echter het grootst als het samen met het allergeen werd toegediend. Tevens is uit in-vitro onderzoek gebleken dat lactoferrine de door Ig-E gestimuleerde histamine-afgifte door mestcellen (uit de huid) remt [7].

  
Antioxidant activiteit
Lactoferrine is een niet-enzymatische antioxidant. Door het cheleren van ijzer uit lichaamsvloeistoffen en ontstoken gebieden gaat lactoferrine (ijzergeïnduceerde) oxidatieve stress tegen en beschermt het cellen tegen (onherstelbare) oxidatieve beschadiging en apoptose [1,8]. Het ijzer is op dat moment ook niet beschikbaar voor de vermeerdering van micro-organismen. Lactoferrine transporteert het ijzer naar macrofagen van het reticulo-endotheliale syteem, waar het kan worden opgeslagen in de vorm van ferritine [5].

  
Bevordering gezonde darmflora
Suppletie met lactoferrine draagt, door het tegenwerken van pathogene micro-organismen, bij aan een betere samenstelling van de darmflora. Probiotische bacteriën zijn weinig gevoelig voor de antimicrobiële werking van lactoferrine. Zuigelingenvoeding met 1g/l lactoferrine zorgt bij baby’s voor een fecale flora waarin probiotische bifidobacteriën domineren in tegenstelling tot zuigenlingenvoeding die geen of nauwelijks lactoferrine bevat [3]. In dieronderzoek is aangetoond dat orale toediening van lactoferrine een evenwichtige, gezonde darmflora bevordert en overgroei met Enterobacteriaceae, Streptococcus en Clostridium bacteriën significant remt, evenals translocatie van intestinale bacteriën zoals Enterobacteriaeceae. In laboratoriumonderzoek is bovendien aangetoond dat lactoferrine en metabolieten (peptiden) van lactoferrine een stimulerend effect hebben op de groei van bifidobacteriën [2]. Lactoferrine stimuleert vermoedelijk alleen de groei van bifidobacteriën die receptoren voor lactoferrine op hun celoppervlak bezitten [20].

  
Stimulering weefselregeneratie
Er zijn sterke aanwijzingen dat lactoferrine de proliferatie en differentiatie van epitheelcellen in de dunne darm stimuleert waardoor de weefselmassa toeneemt en voedingsstoffen (waaronder ijzer) beter worden opgenomen [2]. Daarbij is lactoferrine vermoedelijk niet alleen goed voor de slijmvliezen, maar ook voor de huid en botten [24]. In-vitro en in-vivo studies suggereren dat uitwendig gebruik van lactoferrine de wondheling ondersteunt en reorganisatie van de collageenmatrix bevordert door stimulering van fibroblasten [21]. In experimenteel onderzoek bij volwassen muizen is aangetoond dat het lokaal injecteren van lactoferrine zorgt voor een aanmerkelijke verbetering van de botaanmaak en botkwaliteit [22]. Lactoferrine heeft in een fysiologische concentratie een krachtige proliferatieve en anti-apoptotische invloed op osteoblasten en remt daarnaast de vorming van osteoclasten. Lactoferrine heeft een groter effect op de botaanmaak dan de groeifactoren IGF-1 (insuline-like growth factor 1) en TGF-bèta (transforming growth factor bèta) [22].

Indicaties

  • Preventie van infectieziekten (virussen, bacteriën, schimmels, parasieten) bij gezonde mensen en preventie van opportunistische infecties bij mensen met een (sterk) verminderde weerstand [1,3,5,8,9,23];
  • Aanvullende behandeling van acute, chronische en recidiverende infectieziekten (maagzweer, maagdarminfecties, keelontsteking, luchtweginfecties, griep, huidinfecties waaronder tinea corpis, HIV, hepatitis) [1,3,8,9,16,19,24,25];
  • Verbeteren weerstand ouderen (bij wie de lactoferrinesynthese is afgenomen) [23];
  • Verbeteren ijzerstatus en ijzerhomeostase [1,2,26,27];
  • Orale en intestinale dysbiose [2,3];
  • Aanvullende behandeling van chronische ontstekingsziekten, onder meer in het maagdarmkanaal [5];
  • Allergieën [7].

Dosering

Gebruikelijke doseringen zijn 150 tot 750 mg lactoferrine per dag; doseringen tot 3 gram lactoferrine per dag zijn niet ongewoon [8,19,23]. Deze doseringen zijn waarschijnlijk veilig: borstgevoede zuigelingen hebben maandenlang een inname van 1 tot 2 gram lactoferrine per dag [18]. Supplementen met lactoferrine zijn bedoeld voor orale inname en kunnen ook gebruikt worden om de mond mee te spoelen of om mee te gorgelen (bij mond- en keelinfecties) [24]. In de wetenschappelijke literatuur zijn daarnaast andere manieren beschreven om lactoferrine op de gewenste plek te krijgen (intraveneuze of lokale injectie, uitwendig in een zalfbasis, in de vorm van inhalatievloeistof of vaginale douche). Ongunstige interacties met voedingsmiddelen of medicijnen zijn niet beschreven. Lactoferrine heeft een gunstig additief of synergetisch effect in combinatie met antibiotica, antivirale medicijnen, antimycotica en antiparasitaire medicijnen.

Referenties

  1. González-Chávez SA, Arévalo-Gallegos S, Rascón-Cruz Q. Lactoferrin: structure, function and applications. Int J Antimicrob Agents. 2009;33(4):301.e1-301.e8
  2. Lönnerdal B. Nutritional roles of lactoferrin. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2009;12(3):293-7
  3. Tomita M, Wakabayashi H, Shin K et al. Twenty-five years of research on bovine lactoferrin applications. Biochimie. 2009;91(1):52-7
  4. Marshall K. Therapeutic applications of whey protein. Al. Med Rev. 2004;9(2):136-56.
  5. Kruzel ML, Actor JK, Boldogh I, Zimecki M. Lactoferrin in health and disease. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2007;61:261-7
  6. Wakayabashi H, Takase M, Tomita M. Lactoferricin derived from milk protein lactoferrin. Curr Pharm Des. 2003;9:1277-87
  7. Kruzel ML, Bacsi A, Choudhury B et l. Lactoferrin decreases pollen antigeninduced allergic airway inflammation in a murine model of asthma. Immunology. 2006;119(2):159-66
  8. Mulder AM, Connellan PA, Oliver CJ et al. Bovine lactoferrin supplementation supports immune and antioxidant status in healthy human males. Nutr Res. 2008;28(9):583-9
  9. Roxas M, Jurenka J. Colds and influenza: a review of diagnosis and conventional, botanical, and nutritional considerations. Altern Med Rev. 2007;12(1):25-48
  10. Jenssen H, Hancock RE. Antimicrobial properties of lactoferrin. Biochimie. 2009;91(1):19-29
  11. Okuda M, Nakazawa T, Yamauchi K et al. Bovine lactoferrin is effective to suppress Helicobacter pylori colonization in the human stomach: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Infect Chemother. 2005;11:265-269
  12. Di Mario F, Aragona G, Dal Bò N et al. Use of bovine lactoferrin for Helicobacter pylori eradication. Dig Liver Dis. 2003;35:706-710
  13. Di Mario F, Aragona G, Bo ND et al. Use of lactoferrin for Helicobacter pylori erdication. Preliminary results. J Clin Gastroenterol. 2003;36:396-398
  14. Egashira M, Takayanagi T, Moriuchi M et al. Does daily intake of bovine lactoferrincontaining products ameliorate rotaviral gastroenteritis? Acta Paediatr. 2007;96:1238-1244
  15. Ishii K, Takamura N, Shinohara M et al. Long-term follow-up of chronic hepatitis C patients treated with oral lactoferrin for 12 months. Hepatol Res. 2003;25:226-233
  16. Zuccotti GV, Vigano A, Borelli M et al. Modulation of innate and adaptive immunity by lactoferrin in human immunodeficiency virus (HIV)-infected, antiretroviral therapynaïve children. Int J Antimicrob Agents. 2007;29(3):353-5
  17. Ochoa TJ, Chea-Woo E, Campos M et al. Impact of lactoferrin supplementation on growth and prevalence of Giardia colonization in children. Clin Infect Dis. 2008;46:1881-1883
  18. Iigo M, Alexander DB, Long N et al. Anticarcinogenesis pathways activated by bovine lactoferrin in the murine small intestine. Biochimie. 2009;91(1):86-101
  19. Zuccotti GV, Salvini F, Riva E et al Oral lactoferrin in HIV-1 vertically infected children: an observational follow-up of plasma viral load and immune parameters. J Int Med Res. 2006;34(1):88-94
  20. Kim WS, Ohashi M, Tanaka T et al. Growth-promoting effects of lactoferrin on L. acidophilus and Bifidobacterium spp. Biometals. 2004;17(3):279-83
  21. Takayama Y, Takezawa T. Lactoferrin promotes collagen gel contractile activity of fibroblasts mediated by lipoprotein receptors. Biochem Cell Biol. 2006;84(3):268-74
  22. Cornish J. Lactoferrin promotes bone growth. Biometals. 2004;17(3):331-5 
  23. Williams JE. Portal to the interior: viral pathogenesis and natural compounds that restore mucosal immunity and modulate inflammation. Alt. Med Rev. 2003;8(4):395409
  24. Ajello M, Greco R, Giansanti F et al. Antiinvasive activity of bovine lactoferrin towards group A Streptococci. Biochem Cell Biol. 2002;80:119-124
  25. Ochoa TJ, Cleary TG. Effect of lactoferrin on enteric pathogens. Biochimie. 2009;91(1):30-4
  26. Koikawa N, Nagaoka I, Yamaguchi M et al. Preventive effect of lactoferrin intake on anemia in female long distance runners. Biosci Biotechnol Biochem.2008;72:931-935
  27. Paesano R, Torcia F, Berlutti F et al. Oral administration of lactoferrin increases hemoglobin and total serum iron in pregnant women. Biochem Cell Biol. 2006;84:377-380.

Cookies

Als u verder klikt op onze website, gaat u er ook mee akkoord dat we cookies gebruiken. Daarmee verzamelen we gegevens en volgen we wat bezoekers doen op onze website. Met die informatie verbeteren we onze website en tonen we informatie die aansluit bij wat u interesseert. Als u geen cookies accepteert, kunt u geen video's bekijken of content delen op social media. Meer informatie.

Cookies zelf instellen